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微流控IVD产品开发只要3步

时间:2023-11-06   访问量:219

     与同行交流中,一些刚进入微流控IVD产品开发领域的朋友经常问一个问题:开发一款微流控IVD产品,是应该先开发试剂,还是应该先开发微流控芯片,或者是先开发仪器?

这是一个微流控IVD产品开发过程中的典型问题。笔者尝试以这个问题为切入点来展开聊聊如何进行一款基于微流控技术的IVD产品的开发。

在论述这个问题之前,我们首先要搞清楚在微流控IVD产品开发中,试剂、微流控芯片、仪器三者之间的关系。以微流控分子POCT产品的开发为例,试剂反应流程是根本需求,微流控芯片负责将整个试剂反应流程全自动、全密闭的实现,而仪器则是提供微流控芯片中液体流动的动力、阀控制以及试剂反应所需的温度环境、最终荧光信号的读取能力。在典型的微流控IVD产品开发中,试剂开发相对最为成熟,整个反应流程也最为固定。基于此,一般可以认为,试剂的反应流程决定了微流控芯片的液体控制逻辑。而为了实现微流控芯片内相应液体的控制逻辑,我们需要仪器提供外在的动力、阀控制,以及相应的反应条件。这些再加上最终检测信号的读取方式(在生化、免疫和分子领域,一般为光学信号的检测),一起构建了整个仪器的大致设计需求。

在一款微流控IVD产品开发过程中,并不以专业方向作为开发的顺序。理想的开发过程应该是一个各专业方向齐头并进,并不断沟通、碰撞的过程。基于此,笔者结合自己的理解,将微流控IVD产品开发阶段划分成三个阶段:

1.开发原理样机,实现功能验证;

2.开发工程样机,实现性能验证;

3. 批量制造,实现可制造性验证。

供大家参考。

  1. 1.    开发原理样机,实现功能验证

在这个阶段,试剂开发团队首先要初步确定试剂反应的流程以及相应的反应条件。试剂团队需要通过试验论证相应的反应流程和反应条件的准确性。此外,也可以尝试摸清楚试剂反应条件的边界,比如,对于免疫检测的试剂而言,各个反应试剂的最大体积是多少,最小体积是多少;再比如,对于PCR反应试剂而言,该PCR反应体系对应延伸最大温度是多少,最小温度是多少。这些边界条件对于后续的微流控芯片以及仪器的详细设计的设计需求而言尤为重要。

确定了检测试剂的反应流程及反应条件之后,就要根据这些需求来确定微流控芯片的整体设计方案。对于微流控芯片设计方案,最重要的是选定液体流动的驱动力以及控制液体流动的阀。我们见过的成功的微流控IVD产品里有把注射活塞推动力作为驱动力的,囊袋挤压力作为驱动力,也有典型的把离心力、毛细力作为液体驱动力的等等。对于阀的选择,也有旋转阀,横向移动阀,挤压阀、隔膜阀,相变阀等可选项。我们选定了我们产品的微流控芯片中液体的驱动力和对应控制液体流动的阀,就基本为后续微流控芯片和仪器的详细设计方案奠定了大的基调。

微流控芯片中液体的驱动力和控制阀的选择是一个需要无比慎重的决定。一方面,我们得考虑整套方案实现起来的稳定性。如果液体驱动和阀控制的稳定可靠性无法保障,那这肯定不是一个产品开发该有的设计方案。其次,我们也要考虑整个微流控芯片的可制造性。可制造性需要考虑两个因素,一是能够稳定的大规模量产;二是制造成本有足够的市场竞争力。最后,我们还要考量的是微流控芯片相应的驱动力和阀对于仪器的要求:如此要求之下的仪器能否可靠的实现,相应的仪器成本如何?

上述问题已经脱离了微流控技术的专业范畴。如果团队有对仪器设计、微流控芯片设计及制造环节都熟悉的研发人员,那就再好不过了。他/她能带着跨专业的知识,结合客观的推理,从而相对中肯地评价设计方案的优劣。如果没有的话,那就需要我们微流控芯片团队、微流控芯片设计转换团队、仪器团队在一起沟通、碰撞,最终敲定微流控芯片的液体驱动和阀控制的实施方案。

确定了微流控芯片的驱动力和阀控制的实施方案之后,接下来微流控芯片团队就可以进行微流控芯片的详细设计了。在这里,微流控芯片团队依然要与试剂团队保持密切沟通,以探讨试剂反应流程、各反应试剂体积以及试剂的反应条件的各种可能性。此外,微流控芯片团队在设计具体的微流控芯片时,一定要时刻考量整个实现流程的稳定性以及微流控芯片的可制造性。

对于仪器团队而言,在跟微流控芯片团队敲定了微流控芯片的驱动力和阀的实施方案之后,如果再进一步确定微流控芯片的外在尺寸,就基本理清了仪器的设计接口。在此基础之上,硬件工程师和下位机软件工程师就能够快速行动,去制作相应的电路板回来进行基本的功能调试。结构工程师也针对基本的功能制作一些必要的机加结构组件。这样的话,整个仪器团队就能迅速搭建一个具备基本功能的仪器原理样机出来。与此同时,微流控芯片团队通过塑料CNC加工来迅速制作出微流控芯片样品;试剂团队也可以快速给出具备基本检测功能的试剂初版。由此,试剂、微流控芯片、仪器三个专业方向的初级版本就能够快速地组合成一个具备基本功能的系统,我们称之为原理样机。

原理样机要能实现基本的功能,比如微流控分子POCT产品的原理样机要能在微流控芯片内部实现液体反应的全流程控制,也能实现基本的QPCR反应。原理样机只是为了初步验证整个系统的功能实现,也用于初步评估整个产品设计方案的优劣。在这个过程中,重要的是不同专业团队之间的相互磨合。团队成员要认真了解其他专业方向里跟自己工作相关的部分。有了这些基础,大家客观探讨,在当前版本的原理样机基础之上更新迭代,甚至可能会将当前版本的原理样机设计方案推倒重来,直至得到大家整体相对认可的版本。这个时候原理样机才算基本定版。

整个原理样机开发阶段,需要的是大胆假设,不断小心求证,更需要的是不同专业方向之间的密切沟通。

  1. 2.    开发工程样机,实现性能验证

此阶段在原理样机基本的功能实现基础之上,重点关注整套系统的性能。

对于试剂团队而言,此阶段要完成基本的试剂开发工作。试剂本身的开发工作要按照公司内部相应的试剂开发控制程序进行,认真的从原材料筛选到反应体系的优化,再到小试、中试逐步执行。在这个阶段,试剂本身的开发工作要做到,在不考虑微流控芯片的情况下,作为独立的需要手工操作的检测试剂盒,其完全满足相应的性能要求。

对于微流控芯片团队,开发工程样机阶段周期就会比较长。前期CNC加工的塑料芯片经过不断地测试调整,最终定出理想版本。随后,以此版本去开模注塑。开模是一个周期较长的过程。一般的微流控芯片开模,1-2个月的能给出试模微流控芯片都是比较理想的情况。也很可能两个月之后,试模微流控芯片有局部缩水或者其他情况,还得继续调整模具设计或注塑过程的一些参数。成功的注塑出微流控芯片之后,对于微流控芯片团队而言,此时最大的变数就出现了:注塑的微流控芯片和CNC加工的微流控芯片之间存在较大差异---无论是微流管道表面的粗糙程度还是微流管道的实际尺寸及横截面形状都可能会存在较大差异。这就意味着之前在CNC加工的微流控芯片上验证充分的液体控制逻辑可能在注塑的微流控芯片上就完全失效了。由此,注塑版本的微流控芯片会面临着新一轮的优化。注塑版本的微流控芯片进行设计上的调整就难得多,几乎每次调整都面临着长周期和高费用的修模。这个过程对于微流控IVD产品开发的周期控制和开发成本控制都将是不小的挑战。

对于仪器而言,其性能验证可以参考相应传统IVD仪器的行业标准。譬如,对于基于微流控技术的分子POCT系统而言,仪器可以参考行业标准《YY/T 1173-2010 聚合酶链反应分析仪》,该标准里对于仪器的温控、光学性能、样本重复性、样本线性均有明确的要求。对于微流控耗材(微流控芯片+预置的检测试剂)而言,其性能验证一般可以参考相应的检测试剂盒对应的性能要求。

对于一款全新的微流控IVD产品的开发,一般微流控芯片的开发周期最长,这也给试剂和仪器团队足够长的时间去开发出稳定、成熟的试剂盒和仪器。最终,我们在定版的微流控芯片基础之上,把成熟的试剂放进来,然后在成熟的仪器上进行性能验证。一般来讲,稳定、可靠是追求检测性能的基础。在整个系统能够稳定、可靠的运行的基础之上,我们追求有市场竞争力的检测性能。

对于微流控IVD产品的检测性能达不到预期的情况,或者对于整套系统不够稳定、可靠的情况,最难的地方在于定位出具体问题所在。这里面一定需要产品开发团队里存在对整套产品系统各个专业知识都有一定了解的系统级工程师。整个产品开发团队也要建立起跨专业沟通、合作的氛围,这样大家不把问题及问题的解决方案局限在本专业范围内,不在出现问题之后相互推诿,才能高效地找出问题的最优解决方法。

  1. 3.    批量制造,实现可制造性验证

在工程样机验证了微流控IVD产品系统的性能符合预期之后,接下来最重要的环节就是仪器和微流控耗材的可制造性验证。

在工程样机阶段之后,产品开发团队最重要的工作就是对于产品制造工艺和制造流程的开发。产品制造工艺和制造流程的开发目的一定是输出一整套生产团队拿来即可用的生产工艺文件。文件能清晰明确地描述出从物料采购环节开始一直到产品的出厂检验的全部过程。对于试剂团队而言,这些文件详细描述了核心原料的来料检验、试剂配制SOP、配制之后的过程检验等;对于微流控耗材而言,这些文件详细描述了从拿到注塑后的微流控芯片裸片开始直到封装成最终微流控耗材成品的全部过程;对于仪器而言,这些文件详细描述了所有物料的型号及相应供应商、核心物料的来料检验、仪器组装的SOP以及组装过程涉及的过程检验、最终的出厂检验等等。最终,我们的生产团队在全套的生产工艺文件的指引之下,能够生产出质量合格的产品。

仪器生产团队要在生产工艺文件指导之下连续生产出三个批次的仪器,然后仔细研究三批次仪器之间的性能一致性。要确保三个批次仪器之间的性能基本一致,也都符合我们的预期。如果不能达到这个目标,产品开发团队就要重新优化仪器的制造工艺及制造流程,并对仪器生产工艺文件进行升级。微流控耗材生产团队同样需要在生产工艺文件指导之下连续生产三个批次的微流控耗材,然后仔细验证不同批次之间的微流控耗材的良品率、上机之后的检测成功率以及对应的检测性能能否符合预期。对于不符合预期的情况,产品开发团队同样需要再次优化整套微流控耗材的制造工艺及制造流程,并更新对应的生产工艺文件。

当我们的生产工艺文件能连续指导生产出三个批次质量合格的产品之后,生产工艺文件才能定版。这样,我们的微流控IVD产品的基本开发工作才算正式结束。

(编者注:深圳市呈晖医疗科技有限公司一直以来专注于开发及销售基于微流控技术的超多重分子POCT系统。注册此公众号主要分享团队对于微流控技术以及IVD行业的认识,欢迎关注。)

文章来源:呈晖医疗


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